グルココルチコイド抵抗性症候群　Glucocorticoid resistance syndrome

ポイント

グルココルチコイド抵抗性症候群はクッシング徴候を伴わない高コルチゾール血症が特徴。
グルココルチコイド抵抗性症候群を伴う両側副腎過形成の約5%にNR3C1遺伝子変異を認める。
グルココルチコイド抵抗性症候群＋両側性副腎過形成＋低K血症＋低アルドステロン血症では約50%にNR3C1遺伝子変異を認める。

〈概念〉
グルココルチコイド抵抗性症候群を呈する最初の患者は、1976年に報告された。
この患者は、低カリウム血症を伴う高血圧が偶然発見され、尿中の遊離コルチゾール(UFC)は正常基準値の30〜40倍に達していた。
この論文が発表されて以来、31のグルココルチコイド受容体（GR）機能喪失型変異が、非常に多様な臨床的および生物学的徴候を呈する患者で同定されている。

hGRは、ヒトの第5染色体上に位置するNR3C1遺伝子によってコードされており、核内受容体スーパーファミリーに属する。

グルココルチコイド抵抗性症候群は非常に幅広い臨床スペクトラムを持っている。
この疾患の定義はクッシング徴候の欠如と高コルチゾール状態(24時間UFC高値＆1mgDSTで>5μg/dL)である。主にNR3C1遺伝子のGR機能喪失変異によって生じる。

診断時の年齢は新生児〜70歳と幅広い。

グルココルチコイド受容体異常によるネガティブフィードバックで視床下部からのCRH・AVP、下垂体からのACTH分泌が亢進し、コルチゾール、デオキシコルチコステロン(DOC)、コルチコステロン、アンドロゲンが分泌される。その結果、高血圧・低カリウム血症・低レニン・低アルドステロン血症・男性化、副腎腫大などが起きる。

〈臨床所見〉
副腎皮質過形成81.3%
　クッシング症候群の徴候を伴わない高血圧および/または生物学的高コルチゾール血症を伴う両側性副腎過形成(BAH)を呈する100人の患者のコホートにおけるNR3C1変異の有病率が評価された。
　このグループでは、5つのNR3C1のヘテロ接合型変異が発見され、GR変異の有病率は5％となり、BAHの新たな主要な遺伝的原因となっていることがわかった。
両側副腎皮質腫大についての鑑別は以下のまとめを参照。

高血圧48.3%
　33人のGR変異患者のうち、13人は高血圧や降圧治療を受けていたが、15人は血圧が正常であった。
　11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ2型（11β-HSD2）活性の低下が、1人の突然変異GR患者（37）で最初に報告されており、テトラヒドロコルチゾン（THE）／テトラヒドロコルチゾール（THF）比が低いことから、腎のコルチゾール代謝が変化していることが明らかになった。したがって、腎の11β-HSD2活性の低下が、コルチゾール過剰による不正なMR活性化の原因となる可能性がある。

多毛症(女性患者)76.5%
　17人の突然変異GR女性のうち13人（76％）に多毛症が見られた。多毛症の重症度は、軽度のものから重度のものまで非常に多様（出生時の性器の不明瞭さ、新生児女性の男性化）。
　これら13名の女性患者のACTH濃度を検査したところ、4名は正常範囲内だったが、6名は高値。17-OH-プロゲステロン（17OHP）濃度は4人中3人で高く、DHEA-S濃度は6人中2人で高く、血漿中の∆4-アンドロステンジオン濃度は4人中3人で高かった。また、8人中5人の患者で循環テストステロン濃度が高く、3人は正常であった。全体として、すべての女性患者にアンドロゲン異常が見られた。このように、多毛症は変異したGR女性では比較的頻繁に見られる現象であり、これらの患者、特に酵素欠損や腫瘍症候群のような他の明らかな原因を持たない患者では、NR3C1変異の遺伝子検索をより頻繁に行うべきであることを示唆している。

肥満42.1%
　GRの機能喪失変異を持つ18人の患者のうち8人は、BMIが25kg/m2以上と高かった。また、BMIが高い8名のGR遺伝子変異患者の全員がUFCも上昇していた。脂肪組織の成長には、脂肪細胞の過形成（細胞数の増加）と肥大化（細胞サイズの増加）の2つのメカニズムが関与していると考えられている。脂肪組織の成長にGCが関与していることは、すでにクッシング症候群で証明されている。

〈想起〉
Muta-GR研究によると、100人の両性副腎過形成患者のコホートにおいて、NR3C1遺伝子変異の有病率は5％であった。
この有病率は比較的高いと考えられ、明らかな症状を伴わない一般集団にも多数のGR機能低下変異が存在するが、検出されていない可能性があることを示唆している。

グルココルチコイド抵抗性症候群を伴う両側性副腎過形成、4mmol/L未満の低カリウム血症、正常値の下限以下の血漿アルドステロン値を呈する患者を中心に、NR3C1遺伝子スクリーニングを行うことが提案される。
このような症例では、約50％の患者がGRの機能喪失型変異を有している可能性がある。

ポイント

〈参考文献〉
GENETICS IN ENDOCRINOLOGY: Glucocorticoid resistance syndrome. Eur J Endocrinol. 2020;182:R15-R27. PMID: 31995340.
Significant prevalence of NR3C1 mutations in incidentally discovered bilateral adrenal hyperplasia: results of the French MUTA-GR Study. Eur J Endocrinol. 2018;178:411-423. PMID: 29444898.
Primary Generalized Glucocorticoid Resistance or Chrousos Syndrome. 2017 Sep 10. Endotext [Internet]. PMID: 25905168.

両側副腎腫大