インスリノーマ

疫学

インスリノーマはインスリンの自律性分泌を特徴とする膵β細胞由来の機能性腫瘍。
膵機能性内分泌腫瘍の中では最も多く61%を占める。
発症率は3.27/100万人。悪性が約10%、MEN-1関連が約6%。
平均診断年齢は良性:66歳(49-76)、悪性:55.5歳(43-67)と悪性の方が若い。
発症から診断まで平均1.5年。
約98％が膵臓に存在(残りの2％は十二指腸壁にあることが多い)。
90％が2cm以下(<1cm40%、<1.5cm66%、<2cm90%)。
MEN-1関連の場合は若年発症かつ多発・悪性であることが多い。

症状

慢性的に低血糖であることが多いため動悸・発汗・振戦などの交感神経刺激症状よりも頭痛・めまい・視覚異常・記憶障害・異常行動・痙攣・昏迷など神経学的症状が目立つことが多い。
インスリノーマは空腹時血糖が有名。空腹時血糖のみが73%、食後低血糖のみが6%、両方が21%。
低血糖を回避するため間食が習慣になっていることも多く、体重増加も症状の1つ。

検査

低血糖時のインスリン・Cペプチドが適切に抑制されていないことを証明することが重要。
低血糖を捉えることが出来ない場合は72時間絶食試験（食後低血糖の場合は混合食試験）を実施する。

72時間絶食試験

①最後に食事を取り終えたときを始まりとする。すべての内服薬を中止する。
②カロリーなし、カフェインなしの飲み物のみ可とする
③日中は活動を勧める
④6時間毎の血清中の血糖、インスリン、C-ペプチド、プロインスリン（保険適応外にて最終のみ）を測定
　血糖値が60以下になるまで繰り返し、それ以降は1〜2時間毎に測定する
⑤血糖値が45以下で、低血糖症状を呈した時点で絶食を終了とする
⑥絶食の最後に、血清中の血糖、インスリン、C-ペプチド、プロインスリン、3-ヒドロキシ酪酸、スルホニル尿素（本邦では測定不可）を測定し、その後グルカゴン1mg静注し、その10分、20分、30分後に血糖値を測定する。
⑦ホルモン欠損を疑う場合は、コルチゾール、GH、グルカゴンを絶食の最初と最後に測定する
低血糖発作時(血糖55mg/dL未満、特異度を高めるためには45mg/dL未満)のIRI>3μU/mL、CPR>0.6ng/mL、グルカゴン静注後に血糖上昇>25mg/dLであればインスリノーマの可能性が高い。
42.5%が12時間、66.9%が24時間、94.5%が48時間時点で絶食試験を終了できる。

画像検査

インスリノーマが疑わしい場合は画像検査で局在検査を行っていく。

腹部超音波、CT、MRIなど非侵襲的検査で約8割の患者で膵腫瘍が見つかるが、見つからない場合はEUSが推奨される。EUS-FNAで病理的に診断をつけることもできる。
68Ga-DOTATATE PET/CTやGLP-1受容体画像(111In-DOTA-exendin-4)の有用性も報告されているが本邦では施行できない。

選択的動脈内カルシウム刺激試験（SACST selective arterial calcium stimulation test）

正常β細胞には発現していないカルシウム感受性受容体がインスリノーマの腫瘍細胞において発現していることを利用する。SACSTの陽性率は90-95％と報告されている。

右肝静脈にカテーテルを留置した後、グルコン酸カルシウム(®カルチコール：0.05mL/kg)を胃十二指腸動脈、上腸間膜動脈、脾動脈からそれぞれ選択的に注入する。
　右肝静脈内の留置カテーテルから静脈血を採取（動注前、動注後20秒、40秒、60秒、90秒、120秒）し、インスリン濃度を測定する。
　刺激後にインスリン濃度が前値と比べ2倍以上の上昇がみられた場合、注入動脈の支配領域にインスリノーマが存在すると診断する。

SACSTは膵島の過形成である膵島細胞症(nesidioblastosis)との鑑別にも有効と報告されている。

診断アルゴリズム

治療

インスリノーマの治療の第一選択は外科的切除。
悪性・局在不明・手術不能例の薬剤治療としてジアゾキシド、ランレオチド、エベロリムスなどが使用される。

予後

非MEN1では10年で5％、20年で7％が再発。
MEN1では10−20年で21％が再発する。

悪性インスリノーマの10年生存率は29%。最も多い転移や再発部位は肝臓と所属リンパ節。

〈参考文献〉
膵・消化管神経内分泌腫瘍（NEN）診療ガイドライン 2019年【第2版】
Clinical characteristics and incidences of benign and malignant insulinoma using a national inpatient database in Japan. J Clin Endocrinol Metab. 2021:dgab559. PMID: 34343300.
Secular trends in the presentation and management of functioning insulinoma at the Mayo Clinic, 1987-2007. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:1069-73. PMID: 19141587.
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Insulinomas: localization with selective intraarterial injection of calcium. Radiology. 1991;178:237-41. PMID: 1984311.
Selective Arterial Calcium Stimulation With Hepatic Venous Sampling Differentiates Insulinoma From Nesidioblastosis. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100:4189-97. PMID: 26312578.
Nationwide survey of endogenous hyperinsulinemic hypoglycemia in Japan (2017-2018): Congenital hyperinsulinism, insulinoma, non-insulinoma pancreatogenous hypoglycemia syndrome and insulin autoimmune syndrome (Hirata’s disease). J Diabetes Investig. 2020 ;11:554-563. PMID: 31742894.

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